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大小和卓背信弃义，违背昔日誓言，将清廷置于“养虎为患”的危险境地，双方的恩义至此彻底决裂。
随后，兄弟二人自封为“巴图尔汗”（意为英勇的可汗），迅速占据了天山南路的大部分地区。
二人还向蒙古各部发出号召，鼓动其起兵反清，然而，蒙古各部果断拒绝。
大和卓恼羞成怒，派人杀害了蒙古察合台汗王后裔以及叶尔羌旧首领伊克和卓。
大小和卓在占领地区实施残暴统治，横征暴敛，勒索财物，强迫民众支持他们的叛乱行动。
不仅如此，他们还试图与葱岭以西的巴达克山（今阿富汗境内）部落取得联系，寻求外部支持。
面对大小和卓的公然叛乱，乾隆帝起初因阿睦尔撒纳的势力尚未彻底消灭，为避免两线作战，只得暂时搁置征讨计划。
乾隆二十二年（1757 年）六月，阿睦尔撒纳被清军打败，最终病死，其势力随之土崩瓦解。
乾隆二十三年（1758 年）正月，乾隆帝正式下诏，昭告天下，征讨大小和卓，表达了不获全胜，绝不收兵的坚定决心。
同年二月，乾隆任命兵部尚书雅尔哈善为靖逆将军，统率一万余名清军，从吐鲁番出发，向天山南路进军。
雅尔哈善率领清军迅速包围了大和卓驻守的库车城。
有一说一，这座城池城墙坚固厚实，地势险要，易守难攻，是白山派部落中心之城。
“弟兄们，杀进城去，斩首大和卓，本帅城中与众将领把盏言欢。”
雅尔哈善求胜心切，不顾实际情况，贸然下令强攻。结果，清军伤亡惨重，士气低落。
与此同时，小和卓得知库车被围的消息后，亲自率领南疆最精锐的巴拉鸟枪兵 8000 人，火速赶来救援。
敌人援兵如天神降临，清军顿时陷入内外夹击的困境，经过奋力拼杀，才勉强撤出了包围圈。
到了夜晚，雅尔哈善想扭转劣势，急于在皇上面前转败为胜，竟命令清军日夜挖掘地道攻城。
但由于组织不力，地道位置不幸暴露，和卓军趁机摸进地道，放火焚烧，10 0名掘土士兵被活活烧死。
八月，清军再次包围了库车城，断其水道和粮道，两个月后，城内弹尽粮绝。
鉴于残酷的现实，兄弟二人决定分别突围。
大和卓趁夜黑风高之际，率领百余名骑兵从库车北门突围而出。
小和卓则在黎明前，率领 400 名兵众从库车西门杀出，逃往了阿克苏。
至此，被围困的大小和卓成功摆脱了清军的包围。
远在京城的乾隆帝得知这一消息后，龙颜大怒，当即下旨将雅尔哈善革职查办，
并急令大将军兆惠火速赶赴南疆，全权负责平叛事宜。
兆惠（1708 年 - 1764 年），满洲正黄旗人，乃是雍正生母孝恭仁皇后的族孙。
兆惠抵达前线后，面对错综复杂的局势，没有急于进攻，而是冷静地分析局势，随后采取稳扎稳打的策略。
他首先对军队进行全面整顿，鼓舞士气，等士气爆棚时，果断率领大军向叛军盘踞的叶尔羌城进发。
乾隆二十三年（1758 年）十一月，兆惠率领四千余名清军抵达叶尔羌城外。
考虑到双方兵力悬殊，兆惠决定暂不攻城，而是选择在黑水河畔扎营，等待援军到来。
小和卓见势率两万人马，将清军营地团团包围，清军顿时陷入绝境。
但兆惠临危不惧，镇定自若地指挥清军迅速构筑工事，顽强抵抗。
在长达三个月的艰难坚守中，清军面临着极度的困境，粮食短缺，只能啃食树皮，饮用脏水。
即便在如此恶劣的条件下，清军凭借着顽强的意志和卓越的军事素养，战斗力并未减退，多次成功击退叛军的疯狂进攻，保存了有生力量。
与此同时，乾隆皇帝紧急调遣各路援军，火速前往黑水营支援。
富德率领的援军历经千难万险，突破叛军的重重阻击，于乾隆二十四年（1759 年）正月赶到黑水营。
援军与兆惠所部内外夹击，里应外合，成功击溃叛军，解除了黑水营之围。
黑水营解围后，清军士气大振。乾隆皇帝进一步增派兵力，调整战略部署，决定兵分两路：
兆惠率领一军从乌什进攻喀什噶尔，富德率领一军从和阗进攻叶尔羌。
“……”
乾隆二十四年（1759 年）六月，清军两路大军同时进发，犹如两把钢刀，直插大小和卓的心脏。
清军凭借强大的火炮，压制的叛军抬不起头来，经过一天一夜的激战，叛军在清军的强大攻势下，节节败退，很快溃不成军。
叛军死的死伤的伤，余下的一路狂奔，最终，大小和卓率领的残部，逃到了帕米尔高原的巴达克山（今阿富汗东北部）地区。
远在京城坐镇指挥的乾隆，果断下令：务必将叛军一网打尽，忘恩负义之人必须受到严惩！
同时，派遣使者与巴达克山首领进行沟通，严令其交出大小和卓。
巴达克山首领慑于清朝的强大威力，权衡利弊后，擒杀大小和卓，并将兄弟二人首级献给清军。
至此，这场历时两年多的大小和卓之乱被彻底平定，西域重归安宁，清朝的版图得以稳固和拓展。
